基因缺陷助抗病毒？新疗法望破局

基因缺陷带来“超级免疫力”？科学家探索新一代抗病毒疗法

一项最新的研究发现，一些携带特定基因缺陷的人对几乎所有病毒都具有超乎寻常的抵抗力，这一现象为开发一种通用抗病毒疗法带来了新的希望。

这项研究始于对患有特发性基底节钙化（IBGC）的三姐妹进行全外显子测序。结果发现，她们的ISG15基因发生了突变，导致无法正常发挥作用。随后，研究者将这三姐妹的情况与土耳其和伊朗一些患者联系起来，发现两者都表现出对卡介苗等中减毒分枝杆菌高度易感（遗传性分枝杆菌易感病），但中国的三姐妹由于没有接种BCG，因此未出现类似症状。更令人惊奇的是，这些ISG15基因缺陷患者对病毒似乎具有超乎寻常的抵抗力，体内存在多种常见病毒的抗体，但从未出现过相关的严重病症。

研究者发现，ISG15在细胞外是一种促进淋巴细胞产生γ干扰素（IFN-γ）的信号分子，有助于对抗分枝杆菌；而在细胞内，它真正的作用是维持USP18的稳定。 USP18可以防止I型干扰素过度发挥作用，而没有ISG15会导致USP18快速降解，导致I型干扰素信号持续放大。 这使得患者体内长期维持一种轻度但广谱的抗病毒“底噪”，既让病毒更难以复制，又避免了全力拉响干扰素警报带来的危害。

这项研究为开发一种新的抗病毒疗法提供了思路。科学家们将十个在ISG15缺陷状态下保持适度高表达、并在病毒生命周期的不同阶段起抗病毒作用的基因的mRNA装入脂质纳米颗粒，并将其递送到细胞和动物体内。结果显示，这种疗法能够有效降低流感病毒水平和减轻新冠病毒复制及症状。

研究者相信，这种短效防护罩未来可能用于疫情暴发的早期、养老院与护理机构、医务与救援一线，或者感染者所在的家庭。“我们相信，即使不知道病毒的具体身份，这项技术也能发挥作用。” 研究团队表示，该疗法目前仍处于早期阶段，需要进一步研究其长期安全性及递送效率。

阅读本文之前，你最好先了解…

• 干扰素（Interferon，IFN）： 人体自身的天然防御机制之一，在感染病毒时被激活，抑制病毒复制并增强免疫细胞的功能。干扰素分为 I型、II型和III型三种，I型干扰素在抗病毒方面作用最为显著。
• USP18: 一种蛋白酶，可以抑制I型干扰素信号通路，防止其过度激活而造成自身伤害。

ISG15基因缺陷带来的双重效应：

这项研究揭示了 ISG15 基因缺陷带来的双重效应：一方面，它会导致患者对分枝杆菌高度敏感，另一方面却赋予他们超乎寻常的抗病毒能力。 尽管这种现象至今尚未完全阐明，但科学家们推测，ISG15 的缺失可能导致 USP18 的稳定性下降，从而使 I型干扰素信号持续放大。 这使得患者体内长期维持一种轻度但广谱的抗病毒“底噪”，既让病毒更难以复制，又避免了全力拉响干扰素警报带来的危害。

新的抗病毒疗法：

研究者将十个在 ISG15 缺陷状态下保持适度高表达、并在病毒生命周期的不同阶段起抗病毒作用的基因的 mRNA 装入脂质纳米颗粒，并将其递送到细胞和动物体内。这种新方法能够有效降低流感病毒水平和减轻新冠病毒复制及症状。

未来展望：

这项研究为开发一种新的、通用的抗病毒疗法提供了希望。由于这种疗法不依赖于特定的病毒信息，它有可能被用于治疗各种不同类型的病毒感染。 在疫情暴发初期、养老院与护理机构、医务与救援一线，或者感染者所在的家庭中，这种疗法都可能发挥重要作用。

然而，该疗法的安全性及递送效率需要进一步研究，才能使其成为现实的临床应用方案。

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